简要说明前药的作用机制和类别，前药设计的目的是什么？

题目

参考答案和解析

正确答案: 前药指在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。它可以分为以下两类：
1.载体前药（Carrier-lanked prodrugs，pro-drug）：本来具有生物活性的分子，经结构修饰而成的连有载体基团的前药；
2.生物前体（Bioprecursors）：未经结构修饰的原始分子，经过生物转化后才显示药理作用的生物前体。
二者起始分子的特征不同。
前药设计的目的改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高药物对靶部位作用的选择性，降低毒副作用，改善药物的不良气味等，并不是所有药物都需要制成前药，许多药物并不需要制成前药。

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第1题：

举例说明前药原理在药物设计中的应用。

正确答案:例1：氨苄西林口服生物利用度低，将羧基成酯得到匹氨西林，体内吸水容易进行，在血液迅速产生原药氨苄西林发挥作用。例2：将肾上腺素分子中的酚羟基成酯修饰得到地匹福林减少肾上腺素在局部应用时引起的对心脏的副作用。例3：将地塞米松分子中21位羟基与磷酸成酯，得到地塞米松磷酸酯钠盐，可提高其水溶性，用于静脉给药。例4：甲硝唑分子中羟基与磷酸成酯增加其水溶性。例5：将支气管舒张剂特布他林分子中的酚羟基与N,N-二甲基甲酸成酯修饰得到前药班布特罗避免了首过代谢，提高了药物的活性及其选择性。例6：改善药物在特定部位的释放利用二氢吡啶为载体(N-甲基二氢吡啶甲酸)与含有-NH2的药物形成酰胺前药，提高了药物的脂溶性，使该前药在体内迅速分布于脑内及全身，然后被酶促氧化成季铵盐，除脑以外的其他组织的季铵盐迅速从体消除，而在脑内的季铵盐酰胺键被酶促裂解较慢，达到在脑内持续释放母体药物的目的。例7：掩盖药物的不良气味如氯霉素分子中的羟基与棕榈酸成酯得到氯霉素棕榈酸酯，无味氯霉素。例8：前药修饰将奋乃静分子中的羟基修饰成为庚酸酯在体内缓慢释放出母体药物奋乃静而达到延长作用时间的目的。例9：将两个药物拼合制成前药而发挥协同作用例如将氨苄西林与舒正坦拼合成为前药舒他西林，进入体内后经酯酶分解为氨苄西林和舒正坦发挥药物配伍作用，增强氨苄西林的抗菌活性。

第2题：

简要说明前药的应用利用前药原理设计改善体内药物动力学特征的方法有哪些。

正确答案: 前药原理的应用如下：
1.改善药物在体内的动力学特性：主要指改善原药在体内的吸收、分布、生物转化和排泄。通过引入亲脂性基团，改变药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释或长效化；引入保护性载体，掩蔽结构中易变的功能基团，增加药物的稳定性，提高药物的有效血药浓度；引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径，改善生物利用度。
2.降低药物的毒副作用：一个药物转变为前体药物的修饰，可通过给药后释放其活性形式，由于前体药物在机体组织中不同的分布而有效地增强药物的疗效。修饰后可以使药物广泛分布，也可以减少分布，提高药物的选择性定位作用，大大降低了药物的毒副作用。
3.提高药物的选择性，使药物在指定的靶点释放：利用前药，可提高药物部位特异性，具体做法包括：改变分子的体积、溶解度或油水分布系数、引入或除去离子基团、改变化合物的pKa、引入适当的稳定性会易变性基团、引入可向特定组织或器官中转运的载体。
4.改善药物的质量，提高患者的可接受度等：药物的使用对象是患者，如果药物的某些性质不合适，如气味难闻、太苦，或者只能注射不能口服，或者要经常性的给药，就会给患者带来许多不必要的麻烦。利用前药的方法可以解决上述问题。

第3题：

简述前药修饰的目的和作用。

正确答案：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰。如果药物经过结构修饰后得到的化合物，在体外没有或者很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物，结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药。概括起来，前药的目的主要有(1)增加药物的代谢稳定性;(2)干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性;(3)消除药物的副作用或毒性以及不适气味;(4)适应剂型的需要。

第4题：

举例说明前药设计的目的。

正确答案: 1.提高生物利用度
血管紧张素II受体拮抗剂，康得沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药后，提高了生物利用度，为长效降压药。
2.增加水溶性
磺胺嘧啶钠，将水溶性差的磺胺嘧啶制成钠盐，可增大水溶性，供注射用。
3.延长药物作用时间
双新戊酸阿扑吗啡，阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性也差，但经修饰成双新戊酸阿扑吗啡，在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。
4.降低药物毒副作用
5一氟尿苷的前药3’－去氧－5－氟尿苷（2－180），即利用骨髓细胞所缺少的、而在肿瘤细胞中却大量存在的核苷磷酸酶的作用，释出母体药物，因而降低了药物对正常细胞的毒害。
5.克服首过效应
纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%，经酯化成前药后，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高，但苯甲酸酯却未改善，原因是其极易被酯酶水解，而基邻位取代后却增加了对酶促水解的稳定性。
6.消除药物不良臭味
不少碱性药物的苦味可成盐而消除或减弱，N-环己氨基磺酸盐类常带甜味，并有愉快感。如氯苯那敏马来酸盐味苦，而其N-环己氨基磺酸盐则几无苦味。
7.改善药物在特定靶器官释放
奥沙拉秦，5-氨基水杨酸也可以制成偶氮水杨酸，该前药同样具有能在特定靶器官（结肠）释放出原药的特色。经偶氮还原酶分解，释出两分子主药，没有其它不良作用的碎片生成。

第5题：

前药的特征是什么？前药的设计原则。

正确答案: 在体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用为前药的基本特征。
设计前应该根据所要克服原药的不足，设定设计的策略；确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质；确定前药载体的结构及所具有的物化性质，希望释放原药的靶器官。
前药的设计原则：
1.在原药最适宜功能基处键合载体分子，原药与暂时转运基团以共价键连接形成前药；
2.前药应当容易合成和纯化，最好是一步反应，载体易得价廉；
3.前药应无活性或活性较低，同时前药及暂时转运基团应无毒性；
4.明确前药在体内的活化机理；
5.在体内前药转化为原药的速度需是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并尽可能降低原药的直接代谢。

第6题：

奥美拉唑是新一代的抗溃疡药,它也是一个前药,关于该药物下列说法正确的是:

A、位点特异性分布前药

B、位点特异性释放前药

C、设计目的是提高与靶标的亲合能力

D、设计目的是提高药物的靶向性

答案：ABD

第7题：

试述前药设计的目的。

正确答案: 1.通过化学结构修饰，改变药物（或先导化合物）的物理化学性质，以改善药物在生物体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；
2.提高药物的稳定性和溶解度，延长作用时间；
3.提高药物对靶部位作用的选择性，去除或降低毒副作用；
4.改善药物的不良气味。

第8题：

简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制

参考答案：
答：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶ACE的活性，使血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)不能转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，导致血浆中AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均能使血压下降。

第9题：

什么是软药？软药和前药的区别是什么？

正确答案: 软药为一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，但在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，由一步简单反应，转变为无活性的或无毒性的化合物。
软药和前药的区别主要体现在2个方面：
1.先导物不一样：前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；
2.作用方式不一样：前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。

第10题：

列举几类常见的可用于麻醉前给药的药物并简要描述其药理作用。

正确答案: （1）阿托品：抑制腺体分泌
（2）哌替啶：镇痛
（3）安定：镇静
（4）琥珀胆碱：肌肉松弛

简要说明前药的作用机制和类别，前药设计的目的是什么？

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